新药研发 糖尿病药物市场头部企业竞争激烈

　　礼来与诺和诺德的GLP-1药物之争

　　胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂领域的主要竞争者为礼来和诺和诺德。

　　2014年，礼来的杜拉鲁肽上市，短短6年后便成为销售额高达50亿美元的重磅药物，一跃成为GLP-1类药物销售冠军（详见图）。2009年，诺和诺德的利拉鲁肽上市，该药曾经是GLP-1类药物销售冠军，销售额在2017年巅峰时曾达到43.7亿美元，但2020年数据显示，该药市场已进入下滑期。同样是诺和诺德旗下，索马鲁肽则增长迅速，3年时间成长为销售额达37.2亿美元的又一重磅药物，该药有注射剂和口服制剂两个剂型。

　　面对来势汹汹的索马鲁肽，礼来“战书”已下。其下一个2型糖尿病管线的重磅产品是Tirzepatide。与GLP-1受体激动剂不同的是，Tirzapatide具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）和GLP-1双受体激动作用。2021年3月，礼来Ⅲ期临床研究Tizepatide与索马鲁肽头对头比较SURPASS-2获得成功。研究显示，Tirzepatide 5mg、10mg和15mg剂量在降低患者糖化血红蛋白水平和体重等方面的效果，均优于索马鲁肽。此外，糖尿病患者常因药物副作用较大而无法坚持治疗。高剂量索马鲁肽与杜拉鲁肽的疗效虽好，但多数患者更喜欢使用较低剂量。而就低剂量治疗而言，Tirzepatide似乎比索马鲁肽更具优势。Tirzepatide的3个试验剂量规格中，5mg剂量规格将被用来提交上市许可申请，上市后将可以平衡索马鲁肽对杜拉鲁肽的冲击。

　　糖尿病治疗药物的“多重身份”

　　诺和诺德的收入主要来自于胰岛素，其次是GLP-1药物。但受价格下降及美国新立法迫使其向医疗保险提供更大的折扣等因素影响，近年来，诺和诺德胰岛素的销售额有所下降。

　　2020年初，诺和诺德的索马鲁肽皮下注射剂（Ozempic）新适应症获美国FDA批准，该药用于降低2型糖尿病和其他心血管疾病成人患者的心血管事件风险，包括心血管栓塞、非致命性心脏病发作或非致命性卒中。同时，诺和诺德还宣布更新口服索马鲁肽（Rybelsus）处方信息的“临床研究”部分，纳入了对PIonEER 6 CVOT试验主要终点的分析：PIonEER 6心血管结局试验表明，口服索马鲁肽治疗组较安慰剂组能够显著降低患者心血管事件风险。

　　诺和诺德表示，将在糖尿病治疗领域继续开展PIONEER系列试验。其中，PIonEER Plus用以探索高剂量口服索马鲁肽的疗效[25mg及50mgQD（每日一次）]，SUSTAIN FORTE用以探索高剂量索马鲁肽注射剂的疗效[2mg QW（每周一次）]。此外，还将研究索马鲁肽皮下注射剂对2型糖尿病患者视网膜病变的影响。

　　对于其他相关适应症，诺和诺德也在大刀阔斧地进行探索，对糖尿病伴发其他疾病的患者开展大型临床试验。如对于伴发心血管事件或慢性肾病的2型糖尿病患者，开展纳入近万名患者、名为SOUL的大型临床试验；对仅伴发中重度慢性肾病的2型糖尿病患者，开展名为FLOW的临床试验。

　　除糖尿病相关疾病外，诺和诺德还将目光放在了诸如非糖尿病肥胖、阿尔兹海默病等非糖尿病相关疾病治疗领域，如2020年12月，诺和诺德宣布将开展口服索马鲁肽治疗阿尔茨海默病的Ⅲ期临床研究。

　　适应症拓展成为市场增长点

　　2019年12月，赛诺菲宣布停止在糖尿病与心血管疾病治疗新药上的研究，转向自身免疫和肿瘤治疗领域。曾经，糖尿病业务是赛诺菲最大的业务板块之一，其王牌产品甘精胰岛素（Lantus）的销售峰值曾一度超过70亿美元，而其另外两款糖尿病治疗药品利西拉来（Lixisenatide）和谷赖胰岛素（Insulin Glulisine），销售量则微乎其微，近年来，Lantus的市场份额也在被一点点蚕食。与有重磅新药在手的诺和诺德和礼来相比，赛诺菲不仅管线匮乏，且通过重金引进的几个合作项目也几乎全军覆没，如与Lexicon合作开发的SGLT1/2抑制剂Zynquista，随着拓展适应症临床研究的失败而停止开发。

　　2020年糖尿病领域药品销售前十榜单中，2个SGLT-2抑制剂（达格列净和恩格列净）榜上有名。相比于2019年，两者的销售额均有很大提高，这得益于其在心衰适应症上的拓展。2020年5月，阿斯利康的达格列净片率先成为用于治疗射血分数降低的症状性慢性心力衰竭（HFrEF）的SGLT-2抑制剂，这一适应症于2021年2月在我国获批。勃林格殷格翰的恩格列净紧随其后，2020年10月，勃林格殷格翰在我国递交了其糖尿病联盟旗下恩格列净片用于治疗伴或不伴糖尿病、射血分数降低的心力衰竭成人患者的注册申请，实现了与欧美同步申报上市。然而，对于基数更大的射血分数保留（LVEF>49%）的心衰（HFpEF）人群，目前尚无药物批准，通常仅能用相关药物减轻症状或超说明书使用治疗HFrEF的药物。恩格列净和达格列净用于治疗HFpEF的关键临床研究预计会在今年公布数据，两项临床研究分别是恩格列净的Emperor-Preserved（NCT03057951），以及达格列净的Deliver（NCT03619213）。